NEW YORK– (ÄRIVIRT) –Pfizer Inc. (NYSE: PFE) tutvustab 1.b faasi kliinilisi andmeid PF-06939926, uuritava geeniteraapia kohta, et ravida Duchenne'i lihasdüstroofiat (DMD) 25. aasta vanemprojekti lihasdüstroofia ( PPMD) Ühenda konverents Orlandos, FL. Need on esialgsed andmed vähestest käimasolevas uuringus osalejatest.
Käimasoleva 1.b faasi uuringu peamine tulemusnäitaja on selle uuritava geeniteraapia ohutuse ja talutavuse hindamine. Kliinilise uuringu teisesed tulemusnäitajad hõlmavad lihaskiududes minidüstroofiini jaotumise ekspressiooni mõõtmist immunofluorestsentsi abil ja kontsentratsiooni vedelikkromatograafia massispektromeetria (LCMS) abil. Pfizer kavatseb registreeruda umbes 12 ambulatoorselt ravi vajavat DMD-i poissi vanuses 5 kuni 12 aastat. Tänaseks on 6 uuringus osalenud vanuses 6–12 aastat saanud PF-06939926 ühekordse intravenoosse annuse kas 1E14 vektori genoomis / kilogramm (vg / kg) või 3E14 vg / kg, kvantifitseerituna pöördproduktsioonil põhineva kvantitatiivse polümeraasi ahelreaktsiooni (qPCR) pöördprodukti tiitri testiga.
"Ühe geenihäirega geeniteraapia on kujunemisjärgus ja kujunemisjärgus ning esialgsed andmed, mida nägime Duchenne'i lihasdüstroofia uuringus, võivad näidata selle viisi potentsiaali patsientide elu muutmiseks," ütles Seng Cheng. Pfizeri haruldaste haiguste uurimisüksuse vanem asepresident ja teaduslik peaametnik. "Ootame edasi nendele lähteandmetele tuginemist ja selle terapeutilise viisi arendamist."
Esialgsed ohutustulemused
Esialgsed ohutustulemused näitavad, et kõige levinumad PF-06939926-ga seostatavad kõrvalnähud on iiveldus, oksendamine, söögiisu vähenemine, väsimus ja / või palavik, millest teatasid mõne päeva jooksul pärast annustamist 4 uuringus osalenud 6st. Iivelduse ja oksendamise sümptomeid suudeti suukaudsete antiemeetikumidega ravida 3 osalejat, kuid üks neist viidi kahe päeva jooksul intravenoossete antiemeetikumide ja asendusvedelike sisse. Kõigil juhtudel taandusid oksendamise ja palaviku sümptomid 2–5 päeva jooksul ja muud sümptomid 1–3 nädala jooksul.
Nagu arvati, ilmnesid immuunvastused kõigil osalejatel ning varieerusid spetsiifilisuse ja ulatusega, mõõdetuna antikehade taseme ja T-raku vastuste neutraliseerimisega ensüümidega seotud immuunsuse absorbendil (ELISPOT). Ühel 6-st osalejast tekkis aga kiire antikehavastus koos komplemendi süsteemi aktiveerimisega, mis oli seotud ägeda neerukahjustuse, hemolüüsi ja vähenenud trombotsüütide arvuga. See osaleja lubati viivitamatult laste intensiivravi osakonda ja talle tehti vahelduv hemodialüüs ning kaks intravenoosset annust komplemendi inhibiitorit. Ta vabastati haiglast 11 päeva pärast ja neerufunktsioon normaliseerus 15 päeva jooksul. Ühelgi teisel annuses osalenul ei olnud immuunsusega seotud kliinilisi sündmusi. Olenemata sellest, vastavalt esialgsele uuringu kavandile, ei anta teistele osalejatele annust enne, kui spetsiaalne täiendav ohutusseire, mille on heaks kiitnud väline andmeseirekomisjon, on saanud kliiniliste uuringute kohtadel kõik asjakohased kinnitused.
Esmased tulemused teisese ja uuritava tulemusnäitaja kohta
Biitsepsi avatud lihaste biopsiate 2 kuu jooksul pärast manustamist tehtud esialgsed tulemused näitavad tuvastatavaid mini-düstroofiini immunofluorestsentssignaale keskmiselt 38% positiivsete kiudude hulgast, mis saadi osalejatelt, kes said PF-06939926 koguses 1E14 vg / kg ja keskmiselt 69% positiivseid kiude võetud osalejatelt, kes said PF-06939926 koguses 3E14 vg / kg.
Düstrofiini kontsentratsioonid terves või "normaalses" lihases või ilma teadaolevate haigusteta lihastes varieeruvad proovide ja indiviidide vahel suuresti ning "normaalse" vahemiku või läve määratlemiseks ei ole praegu ühtegi tööstusstandardit. Ajalooliselt mõõdeti düstroofiini kontsentratsiooni Western Blot abil. Selle metoodika piiratuse tõttu kasutas Pfizer oma sisemisi teadmisi immuno-afiinsuse massispektromeetria valkude kvantifitseerimisel ja töötas välja patenteeritud testi, et mõõta laia dünaamilise ulatuse ja madala varieeruvusega düstrofiini kontsentratsiooni. Kasutades seda FDA poolt läbi vaadatud LCMS-testi, põhines düstrofiini „normaalne” kontsentratsioon 20 lastel võetud luustiku lihaste biopsiatel, mille tulemuseks oli keskmine kontsentratsioon veidi alla 3000 fmol / mg valku, samal ajal kui üksikute proovide tasemed erinesid keskmine umbes 50 kuni 150%. Käimasolevas 1.b faasi uuringus näitasid mini-düstroofiini kontsentratsioonid 2 kuud pärast annustamist kõikidele 6 DMD uuringus osalejale vahemikku 300–1800 fmol / mg valku ehk 10–60% „normaalsest“. Mini-düstroofiini keskmine ekspressioonitase oli 23,6% osalejatel, kes said PF-06939926 koguses 1E14 vg / kg, ja 29,5% nende puhul, kes said annust 3E14 vg / kg.
Ehkki funktsionaalseid hinnanguid peetakse uurimuslikuks, on plaanitud uuringus osalejate vähesuse ja avatud uuringus esineva kallutatuse ohu tõttu NorthStari ambulatoorse hinnangu (NSAA) esialgsed tulemused kättesaadavad ainult kahe osaleja jaoks, kes on vähemalt ühe aasta vanused järelkontrolli, mõlemad said PF-06939926 koguses 1E14 vg / kg. Nendel osalejatel, kes olid uuringusse sisenemisel 7 ja 8 aastat NSAA lähtepunktide üldskooriga vastavalt 24 ja 25, ilmnes 12-kuulisel ajahetkel keskmiselt 4,5 punkti tõus. Kuigi algse NSAA skoorid on varieeruvad, on nende osalejatega samas vanuses DMD patsientide skoorid stabiilsed või vähenevad, progresseerumise kiirus on seotud algtaseme vanuse ja funktsiooniga (UK NSAA / cTAP; Muntoni jt, PLoS ONE) , ajakirjanduses).
Kuna Pfizer jätkab andmete kogumist selle käimasoleva avatud uuringu kohta DMD-ga poistega, on see ka globaalse, randomiseeritud, platseebokontrolliga 3. faasi uuringu kavandamisetappides. Eeldatakse, et see uuring algab 2020. aasta esimeses pooles kaubandusliku ulatusega tootmisprotsessidega, milles kasutatakse mitut 2000-liitrist bioreaktorit. Eeldatava 3. faasi uuringu eesmärk on kasutada käimasolevast 1.b faasi uuringust saadud teadmisi, et teavitada Pfizerit otsustest optimaalse annuse, testi, manustamisviisi, samaaegsete ravimite, osalejate valiku ja ohutuse jälgimise kohta.
"Tekkiva geeniteraapia valdkonna keskmes on koostöö, kuna patsiendid, teadlased, arstid, regulaatorid ja maksjad peavad kõik kokku tulema, et oma kogemusi jagada," ütles CureDuchenne'i tegevjuht ja asutaja Debra Miller. "Ilma selle koostööta poleks me teinud edusamme oma kogukonna arusaamises teadusest, mille üle me uhked oleme, täna tutvustatakse."
PPMD Connect konverents on kohtumine, mis viib kokku pered, hooldajad, arstid, teadlased, tööstuspartnerid ja DMD-ga elavad inimesed, et arutada hiljutisi uuringuid ja võimalusi DMD-uuringute alal, samuti tervishoiuprioriteete, mis mõjutavad DMD-kogukonda.
Umbes PF-06939926
DMD-d põhjustab düstrofiini puudumine - valk, mis aitab lihasrakke puutumatuna hoida. Düstrofiini puudumisel lihasrakud halvenevad. PF-06939926 on uuritav rekombinantne adeno-assotsieerunud viiruse serotüüp 9 (AAV9) kapsiid, mis kannab inimese lihas-spetsiifilise promootori kontrolli all inimese düstroofiini geeni lühendatud versiooni (minidüstroofiin). AAV9 kapsiid valiti kohaletoimetamismehhanismiks selle potentsiaali tõttu suunata lihaskoesse. Pfizer algatas PF-06939926 ühe intravenoosse infusiooni 2018. aastal faasi 1b mitmekeskuse avatud, mitte randomiseeritud, tõusvas annuses uuringu. Uuringu eesmärk on hinnata selle uuritava geeniteraapia ohutust ja talutavust. Kliinilise uuringu muud eesmärgid hõlmavad düstrofiini ekspressiooni ja jaotumise mõõtmist, samuti lihasjõu, kvaliteedi ja funktsiooni hindamist.
Duchenne'i lihasdüstroofia kohta
Duchenne'i lihasdüstroofia (DMD) on tõsine geneetiline haigus, mida iseloomustab progresseeruv lihaste degeneratsioon ja nõrkus. Sümptomid avalduvad tavaliselt varases lapsepõlves vanuses 3–5 aastat. Haigus mõjutab peamiselt poisse. Lihasnõrkus võib alata juba 3. eluaastast, mõjutades kõigepealt puusade, vaagnapiirkonna, reite ja õlgade lihaseid ning hiljem käte, jalgade ja pagasiruumi (vabatahtlikke) lihaseid. Varajases teismeeas kaotavad patsiendid tavaliselt kõndimisvõime ning mõjutatud on ka süda ja hingamislihased, põhjustades lõpuks enneaegset surma. DMD on kogu maailmas kõige levinum lihasdüstroofia vorm, esinemissagedus on 1 iga 3500–5000 meessoost sündi.